MTFの女性ホルモン治療についての考え方

性同一性障害（GID)認定医　大谷伸久

MTFのための女性ホルモン治療の概要

多くのMTFが女性ホルモン治療する目的は、女性化すなわち、顔面の毛の成長を抑え、乳房の成長を促し、脂肪および筋肉をより古典的な女性の分布に変えるためです。

思春期後に女性ホルモン治療を開始しても、男性ホルモン（アンドロゲン）による骨格(手、足、顎、骨盤の高さと大きさと形)および声(喉頭隆起を含む)に対するこれらのことは、以前と変わりません。

MTFでは、外見的にもっとも目立つヒゲに対しては医療レーザー脱毛が必要であり、特にアンドロゲンに大量に暴露した後では、晩年にホルモン療法を開始する場合には特に必要になります。

仮にあ男性ホルモンの刺激を継続しなくても、終末期の顔面毛は成長を続けます。また、女性ホルモン療法の開始により性欲が低下します。

従来の治療アプローチは、男性ホルモン（テストステロン）濃度を男性の範囲から女性の範囲に減少させることです。

エストロゲン単独の生理的基準を超えた量は、脳にある中枢フィードバックを介して男性ホルモン産生を抑制させますが、血栓症のリスク増加と関連している可能性があります。

したがって、ホルモンを多く補充すればよいといわけにはいきませんので、典型的な治療の他に、より低用量でエストロゲンを投与できるように抗男性ホルモンも考慮する必要があります。

一般的な女性ホルモン治療

エストロゲン

典型的なエストロゲン治療には、筋肉注射用エストラジオール、経口エストラジオール、経皮エストラジオールがあります。

筋肉注射

エストロゲン製剤として、エストラジオール・エステルが一般的です。
例：商品名として、ペラニンデポー、プロギノンデポーなどがあります。

経口薬

経口17-β-エストラジオールは、最も一般的に処方されるエストロゲンです。

経口結合型エストロゲンを第一選択薬として挙げていませんが、これは血液検査ではモニタリングできず、意図しない生理的女性ホルモン濃度を大幅に超えたり、血栓塞栓リスクの増大につながる可能性があるためです。（結合型エストロゲン：プレマリン）

より低用量の経口エストロゲンを使用するか、経皮的または注射可能なエストロゲン製剤を使用することで、血栓症の過剰リスクを軽減できることを示す医学的証拠があります。

エチニル・エストラジオールは特に血栓形成性であることがデータから示唆されているため、その使用は推奨されません。
（エチニル・エストラジオールの商品名＝プロセキソール）

プロゲステロン

プロゲステロン製剤としては、プロゲホルモンがあります。
※筋肉注射は、R23.9月販売終了となり、実質的に筋肉注射剤がなくなります。
代替品として、経口薬のみとなりますので、抗男性ホルモンとしては、スピロノラクトンの処方が多くなるかもしれません。

シプロテロンを除いて、女性ホルモン療法にプロゲステロンを含めることは議論の余地があります（Oriel, 2000）。

プロゲスチンは細胞レベルで乳腺の発達に関与しているため、これらの薬剤が完全な乳房の発達に必要であると考える医師もいます（Basson & Prior、1998；Oriel、2000）。

しかしながら、プロゲスチンの添加と非添加の女性化の治療計画を臨床的に比較したところ、プロゲスチンの添加は乳房の成長を促進せず、遊離テストステロンの血液濃度を低下させないことがわかりました（Meyer III et al.、1986）。

また、デメリットとして、うつ病、体重増加、脂質の変化など、プロゲスチンの潜在的な有害作用に関する懸念があり（Meyer III et al, 1986; Tangpricha et al.）、女性における乳がんリスクおよび心血管リスクを高めることが疑われています（Rossouwら、2002）。

睾丸（精巣）摘出による女性ホルモンを軽減

睾丸（精巣）摘除術はテストステロン値を低下させる最も効果的な方法です。

多くのMTFは、特に発症早期に薬物療法のみを選択する傾向にあります。したがって、多くは精巣が無傷であり、補助的な抗アンドロゲン薬を用いても、テストステロンを女性の範囲までに抑制するためには比較的高用量のエストロゲンを必要とすることがあります。

この場合の治療アプローチは、エストロゲン療法と抗アンドロゲン療法を同時に開始することです。

男性ホルモン値を低下させる補助的な治療

一度に1種類のエストラジオール製剤のみを服用すべきですが、ホルモン値の反応が不十分な場合、転帰が不良な場合(皮膚刺激等)、または別の製剤を希望する場合は製剤を変更してもよいでしょう。

最もよく使用される補助的アンドロゲン低下薬3種は、スピロノラクトン(その受容体でアンドロゲン作用をブロックし、またテストステロンレベルを減少させるカリウム保持性利尿薬) 、酢酸シプロテロン(ヨーロッパで特に人気があるプロゲスチン)、およびゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) アゴニスト療法です。

スピロノラクトン

スピロノラクトンは、弱い利尿剤として最も一般的に使用されている経口薬ですが、その他に、抗アンドロゲン作用も持ち合わせています。

テストステロン低下に対するスピロノラクトンの用量は、典型的な高血圧をコントロールする量よりも多くなります。

顔や体の毛の成長に悩んでいるときに最もよく使われます。末端の毛包の退行を引き起こすことはありませんが、スピロノラクトン治療を受けている患者さんは、髭剃りや電気分解の頻度が少なくて済むかもしれません。

ヒトにおけるスピロノラクトンと精子形成に関する研究は少なく、明らかにわかっていません。動物モデルでは、スピロノラクトンは、末梢のアンドロゲン受容体と下垂体のアンドロゲン受容体の両方に競合的に結合し、精巣レベルでの血管新生を直接阻害し、ラットの精子形成を障害することがわかっています。

MTFの精子形成に対するスピロノラクトンの長期使用の影響に関する研究はないため、精子形成の障害と暴露後の回復の正確な時間経過はわかっていません。
【治療中の注意点】
スピロノラクトンは高カリウム血症を引き起こす可能性があるため、ベースラインの電解質のデータを知っておく必要があります。

酢酸シプロテロン

酢酸シプロテロンはゴナドトロピンを抑制し、アンドロゲン受容体拮抗薬として作用するします。酢酸メドロキシプロゲステロンは、結合型エストロゲンを投与されている高齢閉経後女性における心血管および乳癌の過剰リスクと関連しています。

GnRHアゴニスト

二次性徴抑制ホルモンとしても使用されるGnRHアゴニストはテストステロン値の抑制に効果的ですが、費用が高いため二次的治療となっています。

その他に、あまり推奨されていませんが、メドロキシプロゲステロンアセタートや微粉化プロゲステロンなどのプロゲスチンはゴナドトロピンを抑制し、したがってテストステロンの分泌を抑制します。

フィナステリドの使用

フィナステリドは5-α-レダクターゼ-2活性を阻害するため、テストステロンのより強力な※ジヒドロテストステロンへの変換を部分的に阻害します。
（※ジヒドロテストステロンは前立腺や頭皮などの一部の組織を標的とするホルモン）

フィナステリドは、テストステロン値がすでに女性の範囲内であればほとんど有用性がなく、MTFでは必須ではありません。しかし、男性型脱毛症、テストステロン値が高い人にとっては選択肢の1つになります。

女性ホルモン約6~18ヵ月の治療開始後、MTFは乳房の成長、筋肉量の減少、皮膚の軟化、性欲の低下、勃起の減少を生じます。

閉経後女性に対するホルモン補充療法の処方に用いられるアプローチと同様に、乳がん、静脈血栓塞栓症、心血管疾患,または脳血管疾患の既往などがある場合には中止を考慮します。

混乱を避けるためにエストラジオール療法を開始する前に高プロラクチン血症に対処すべきですが、一般的なエストロゲン、スピロノラクトン併用しても、正常範囲外のプロラクチン産生増加を刺激することを示すデータはありません。

治療開始後のモニタリングと注意点

ホルモン療法を受けているMTFは、最初の1年は約3ヵ月毎にモニタリングすることを推奨しています。

薬物療法の調整とモニタリングの最初の年は、女性の範囲のホルモンレベル(テストステロン濃度が1.7 nmol/L未満[50 ng/dL未満]、エストラジオール濃度が約734 pmol/L以下[200 pg/mL以下])を達成することに焦点を当てます。

特定の性ステロイドホルモン値が範囲外である場合は、その値を補正するために投薬を調整すべきです。

例えば、テストステロン値が女性の範囲を超えたままであれば、テストステロン低下薬の用量を増やすべきでしょう。

同様に、エストラジオール濃度が女性の範囲にない場合は、エストロゲンの用量を必要に応じて変更するか、別の製剤に変更します。

スピロノラクトンの投与を受けているMTFでは、患者が高カリウム血症でないことを確認するために、ホルモン値とともにカリウム値を確認します。

ストステロンとエストラジオールの理想的な濃度が達成されたら、性ステロイドホルモン濃度を年1~2回、または用量を変更するたびにモニタリングします。さらに、患者が治療に満足しているか,気分の変化を含む有害事象を経験しているかを確認します。

中性脂肪（トリグリセリド）や血清プロラクチンなどの臨床検査値もモニタリングします。

しかしながら、前述したように、一般的なエストロゲン-スピロノラクトン療法がプロラクチン産生の臨床的に有意な増加を刺激するという証拠はありません。

さらに、エストラジオールの測定値は、存在する可能性のある他のエストロゲンを反映しません。

例えば、前述したように結合型エストロゲン製剤中に存在する複数のエストロゲンや、エストラジオールの経口摂取後に肝臓で産生されるエストロンなど

女性ホルモンによる副作用

トランスジェンダーのホルモン療法は、医学的管理のもとで処方されれば一般的に安全です。

しかしながら、ホルモン療法を受けているMTFは、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳卒中、および潜在的心筋梗塞のリスクが高い可能性があることが報告されています。

ただし、心臓および血管のリスクが用量、治療期間、またはトランスジェンダーに特有の他の因子と関連しているかどうかを決定するにはデータが不十分です。

禁煙をし、エストラジオール値が著しく生理学的基準を上回らないようにすることです。

一般女性からのデータからは、経皮的エストロゲン製剤(経口エストロゲンの肝臓への初回通過がより血栓形成性であると推定する)への変更に加えて、年齢に応じたエストロゲン用量の減少を支持している可能性があるものの、MTFに関するデータはありません。

当クリニックの女性ホルモン治療

第一選択：ペラニンデポー（またはプロギノンデポー）（10mg～20mg) 2週間に１回
男性ホルモン濃度が思った以上に低下しない場合は、適時、抗男性ホルモン薬、スピロノラクトンの併用を考慮します。

※ペラニンデポーは、５mg（R22.3月販売終了）、10mg（R22.５月販売終了）となります。順次すべてが、プロギノンデポーに代替していきます。

当クリニックでは、女性ホルモン治療されている方には「メディカル・アラートカード」をお渡ししています。

何かしらの病気で医療機関にかかる際に、利用してください。